1519-1523
Hildesheimer Stiftsfehde. Die Krieger der Stadt Alfeld standen auf der Seite des Bischofs von Hildesheim. Am Mittwoch vor Pfingsten des Jahres 1522 ergab sich Alfeld kampflos den Herzögen Heinrich d. J. und Erich, die zur Belagerung heranzogen. Die Stadt musste eine Kontribution von 6000 Tl- bezahlen. Beim Friedensschluss (Quedlinburger Vertrag am 13. Mai 1523) ging Alfeld in den Besitz des Herzogs Erich d- J. über. Es blieb bis 1643 braunschweigische Stadt.

1522
Wurde die niedergelegte Kapelle vom Stift zum heiligen Geist beim Hospital St. Pauli an der Paulistraße wieder errichtet.

1540
Schenkt Herzog Heinrich d. J. der Stadt den großen Meinebergsforst (südliche Siebenberge)

1542
Einführung der Reformation durch Johannes Bugenhagen in Alfeld. Am 30. Oktober trafen die protestantischen Visitatoren hier ein, um das Kirchen- und Schulwesen neu zu ordnen.

1543
Einrichtung einer Mädchenschule

1547
Beginn der Gegenreformation. Der von Truppen des Schmalkaldischen Bundes aus seinem Lande vertriebene Herzog Heinrich von Braunschweig kehrt in sein Land zurück und nimmt sofort den Kampf gegen die Reformation wieder auf. Die lutherischen Geistlichen wurden aus Alfeld ausgewiesen.

1552
Am 24. November rückt der protestantische Graf Volrad von Mansfeld vor Alfeld, um es zu belagern und einzunehmen. Die Alfelder und die braunschweigische Besatzung leisten tapferen Widerstand, so dass die Belagerung am 16. Dezember aufgehoben werden muss.

um 1556
Bau der „Bürgerschänke“

1568
Endgültige Einführung der Reformation.

1578
Erwähnung einer Schleifmühle

1581
Das Kalandhaus wird erbaut (abgebrannt 1906). Erste Erwähnung einer Apotheke

1584-86
Das ursprünglich im gotischen Stil erbaute Rathaus wird im Stil der Weserrenaissance umgestaltet.

1598
Große Pestepidemie in Alfeld.

1599
steht noch die „alte Kirche von Warzen“ vor dem Hasenwinkel